kolera

Sağlık Merkezi bölümünde yer alan bu konu TaRDiGraD-X tarafından paylaşıldı.

  1. kolera

    Epidemi ve hatta pandemiler yapan, aşırı su ve elektrolit kaybı ile, tedavi edilmediği takdirde hipovolemik şoktan ölümle sonuçlanabilen tarihi bir infeksiyon hastalığıdır.

    Etyoloji:

    Koleranın etkeni Vibrio cholerae'dır. Vibrio genusu çok geniş olup insanlar için klinik önemi olan ve olmayan çok sayıda, gram negatif, virgül şeklinde bakteriyi içerir. V. cholerae 01 gibi toksin salgılayarak diyare nedeni olan başka vibrionlar olduğu gibi, intestinal kanal dışındaki dokulara yerleşerek koleraya hiç benzemeyen hastalık meydana getirenleri de vardır. Bunlardan iyi bilinenlerden bazıları şunlardır: V. parahemolyticus, V. alginolyticus, V. vulnificus, V. metschnikovii.

    Koleranın etkeni olan V. cholerae'nın 0 somatik ve tek flajellasına ait H kirpik antijeni vardır. H antijeni tüm V. cholera tiplerinde aynı olduğu halde, 0 somatik antijen yapısı farklı 139 adet V. cholerae saptanmıştır. Bunlardan sadece somatik antijeni 1 ile ve 139 ile ifade edilen V. cholerae 01 ve V. cholerae Bengal 0139 diye adlandırılan vibriyonlar epidemik ve pandemik seyirli koleraya neden olurlar. Diğerlerine non-01 veya NAG ( nonagglutinating) vibriyonlar denir. Somatik antijeni 01 ve 0139 olmayan bu vibriyonlar da sporadik diyare yapabilir. Bengal 0139 suşu son yıllarda Bengaldeş'te izole edilmiştir. Şimdiye kadar izole edilen kolera vibriyonu suşlarının idantifikasyonunda sadece 01 antiserumu kullanırken artık 0139 antiserumunu da kullanmak gerekecektir. Çünkü bu suşun da er veya geç diğer ülkelere ve bu arada Türkiye'ye de gelmesi muhtemeldir.

    V. cholerae 01'in klasik tip ve EL-TOR olmak üzere 2 biyotipi, heriki biyotipin de İnaba, Ogawa ve Hikojima olmak üzere 3 serotipi vardır. Üçüncü serotip pek önemsenmez. Bengal 0139' un serotipleri hakkında şimdilik bilgimiz yoktur. Serotiplerden İnaba'nın 0 antijenik yapısı A,C ile Ogawa'nın A,B ile, Hikojima'nın ki ise A,B,C ile gösterilir. Görüldüğü gibi müşterek antijenleri vardır. Koleralı bir hastadan izole edilen bir kolera vibriyonu eğer El-Tor kültür özelliklerini taşıyor ve inaba antiserum ile aglütine oluyor ise "V.cholerae 01, biotip El-Tor, serotip İnaba" şeklinde isimlendirilmesi gerekir. 0139 ile 01 El-Tor aynı kolera toksinini salgılar, Polymyxin B ve faj tip 4 ve 5'e dirençlidir. 0139 da maltoz ile indüklenebilir dış membran proteini vardır, 01 de ise yoktur(1).

    V. cholerae tek flajellasına rağmen çok hareketli, gram negatif, aerobik ortamda üreyen bir vibriyondur. İlk izolasyonsırasında laktoz negatif 3 gün sonra laktozu fermente eder. Glukozu kullanır fakat gaz yapmaz. Sakkarozu fermente edişi bu karbonhidratın bir çok V. cholerae izolasyon besi yerinde kullanılmasına neden olmuştur. Jelatini eritir, H2S oluşturmaz, üreaz enzimi yoktur üreyi parçalamaz, indol pozitiftir. Ancak 1994'ten sonra ülkemizde izole edilen suşların indol negatif olduğu gözlenmiştir. Aynı suşların tetracycline, ampicillin ve trimethoprim-sulfamethoxazole'e dirençli olmaları eski suşlarda mutasyonu veya yeni bir biyotipi düşündürür.

    V.cholerae'yı üretmede TCBS (thiosulfate, citrate, bile salts, sucrose) TTGA (tellurite, taurocholate, gelatin, agar), Alkış, MacConkey, Mansur, Alkalen peptonlu su gibi besi yerleri kullanılmaktadır. TCBS besi yerinde sakkaroz ve pH indikatörü olarak brom-timol mavisi vardır. Üreyen kolera vibriyonu sakkarozu fermente edince asit oluşur ve yeşil renkli besiyerinde sarı koloniler şeklinde görülür. Alkış besiyerinde pH indikatörü olarak fenol kırmızısı bulunduğundan menekşe kırmızısı rengindeki besi yerinde sarı koloniler görülür. Her iki besi yeri de oldukça selektif olmasına rağmen diğer bakteriler de üreyebilir. Ancak vibriyonlar daha çabuk ürer. Sakkarozu fermente eden diğer bakterilerin de sarı renkli koloniler oluşturacağı gözardı edilmemelidir. Oksidaz testi diğer tüm enterobakterilerde negatif olmasına karşın V.cholerae'da pozitiftir. El-Tor ile klasik kolera vibriyonu biyotiplerini ayırt etmede hemoliz, polymixine B'ye ve faj IV'e duyarlılık testleri yapılır. El-Tor %5 koyun kanlı agarda yeşil renkli hemoliz yapar, polymixine ve faj IV'e dirençlidir, klasik biyotip ise duyarlıdır ve hemoliz yapmaz. V.cholerae enterotoksin salgılar. Bu bir ekzotoksindir.

    Epidemiyoloji:

    Hindistan ve Bengladeş koleranın sık görüldüğü yerler olarak bilinir, El-Tor 1905 te Mekke'ye hacca gidenlerden El-Tor kasabasında izole edilmiştir. El-Tor'un ilk epidemisi 1930 da Endonezya'da, 2.si 1961 de Filipinlerde görülmüştür. İstanbul'da 1970 de başlayan epidemi bir çok ilimize yayılmıştır. Ülkemizdeki bu kolera epidemisi aslında bir pandeminin devamı idi. Aynı yıllarda tüm Ortadoğu ülkelerinde kolera yaygındı. İspanya, Portekiz, İtalya, Yunanistan, İsrail, Afrika ülkeleri, A.B.D. ve Brezilya'da 1973 den beri kolera sporadik vakalarına rastlanmaktadır(2). Dünya Sağlık Örgütü'ne bildirimi zorunlu bir infeksiyon olmakla birlikte bazı ülkeler turistik ve ekonomik nedenlerle bu bildirimden kaçınmaktadır. Son üç yıldır ülkemizde görülmemiştir.

    Kolerada fekal-oral bulaşma söz konusudur. Hasta kusmuk ve dışkısında bol miktarda bakteri bulunur. Epidemi bakterinin içme suyuna karışması ile olur. Sporadik vakalar, lağım sularının karıştığı dere suları ile sebze sulama veya yıkama sonucu kontamine sebzelerin pişirilmeden yenmesi ile ortaya çıkar. Çocuklarda daha yaygındır. Hastaların % 3 kadarında bakteri safra kesesine yerleşerek taşıyıcı kalmalarına neden olur. V.cholerae mide asidine çok duyarlıdır. Mide asidinin herhangi bir nedenle nötralize olduğu kişilerde az sayıda alınacak vibriyon kolayca koleranın gelişmesine sebep olur. El-Tor biyotipi ile infekte olanların %30-60'ı çok hafif seyreden bir diyare ile veya tamamen asemptomatik olarak infeksiyonu geçirir. Bu asemptomatik kişiler epidemilerde bakterinin önemli bir bulaş kaynağını oluşturur.

    Patojenez:

    Kolera vibriyonları 84.000 molekül ağırlığında enterotoksin salgılar. Bu bir eksotoksindir. A ve B olmak üzere iki üniteden oluşur. V.cholerae mide asidini aştıktan sonra ince barsak lumeninde çoğalır. İnvazyon söz konusu değildir. Bakteri veya toksini barsak mukozasında inflamasyona neden olmaz, mukoza morfolojisini değiştirmez. Enterotoksin 5 parçalı B ünitesi ile barsak mukozası epitel hücrelerine tutulur, A ünitesi hücre içine girer. Hücre içinde adenylate cyclase enzimini aktive eder. Bu ise hücrede cyclic adenosine monophosphate (CAMP) birikimine neden olur. Sonuçta barsak mukozasında sıvı ve elektrolitler için permeabilite bozukluğu meydana gelir. Hücre içinde barsak lumenine doğru su ve elektrolit akımı başlar. Protein kaybı olmaz. Dışkı, plazma ile izotonik, bikarbonat ve potasyum yönünden plazmadan daha zengin hale gelir. Kansız, pürülan mukus bulunmayan, su içerisinde yüzen pirinç tanecikleri gibi atıkları içeren dışkı oluşur. Hastada hipovolemi, asidoz, hipopotasemi gelişir.

    Klinik Bulgular:

    Klasik biyotipin neden olduğu koleranın El-Tor biyotipinden daha ağır seyrettiği bilinir. Son iki asır içerisinde görülen pandemilerden 7.si olarak kabul edilen ve halen etkinliğini bölgesel epidemiler veya sporadik vakalar halinde sürdürmekte olan koleranın etkeni ise El-Tor'dur. El-Tor ile infekte olanlarda hastalık üç şekilde seyredebilir.

    1. Tamamen asemptomatik (sadece dışkı kültüründe V.cholerae üretilenler).

    2. Hafif şekil: günde 4-5 kez çok sulu olmayan dışkı çıkartanlar. Bu hastalarda epidemi sırasında çok ağır seyreden vakaların yanı sıra rastlanmaktadır. Hatta aile fertlerinden birinde ağır kolera gözlenirken bir diğerinde hastalığın hafif bir diyare ile seyretmesi mümkündür. Bu hafif seyirli kolera, epidemi olmadığı taktirde, vibrio için özel besi yerlerine dışkının ekilmesi düşünülmediğinden gözden kaçar.

    3. Hızlı seyreden tipik kolera.

    Bir-iki günlük inkübasyon periyodunun arkasından kusma ve birden barsakların boşalması şeklinde gelişen diyare ile başlar. Diyare, saatler içerisinde şiddetini artırır. Karın ağrısı, tenezm olmaz, hastanın ateşi yükselmez. Dışkı kan, mukus bulunmaz. Dışkılama için güç sarfetmeye gerek yoktur. Kirli sarı-gri veya krem renkli, su kıvamındaki dışkının içinde pirinç tanesi gibi yüzen atıklar bulunur. Hastanın kan basıncı hızla düşer, nabız yüzeyel ve filiformdur. Gözler içeriye çöker, cilt buruşur, eller çamaşırcı eline benzer. Hastada ani kilo kaybı olur. Karın kayık gibi içeriye çöker. Oliguri hızla anuriye dönüşür. Hastanın mental fonksiyonları yerindedir. Çocuklarda kolera çok daha hızlı seyreder ve hipoglisemi yapabilir. Derhal rehidratasyon sağlanmadığı taktirde hastanın hipovolemik şoktan kaybedilmesi kaçınılmaz olur. Koleralı hastada, oliguri-anuriye bağlı olarak kan üre nitrojeni (BUN) yükselir, bikarbonat kaybına bağlı olarak asidoz gelişir, potasyum kaybı sonucu hipopotasemi ve ani kalp durması olabilir(3).

    Prognoz:

    Ağır ve hızlı seyreden koleralı hastalar, arteriyel kan basıncı son derece düşük olsa bile, hastaneye ulaştırıldıkları taktirde düzelirler. Ancak, ilkel yöntemlerle evinde kendi kendini tedavi etmeye çalışan hastalarda ölüm oranı çok yüksektir.

    Tanı:

    Hastalığın kesin tanısı dışkı veya kusmuktan V. cholerae'nın izolasyonu ile mümkündür. Bunun için materyal TCBS (thiosulfatecitrate-bile salts), TTGA (tellurite-taurocholate-gelatin agar) ve alkalen peptonlu su'ya ekilir. TCBS besi yerinde sakkaroz ve pH indikatörü olarak brom thymol mavisi vardır. V. cholerae sakkarozu fermente ettiğinden asit oluşur ve yeşil renkli besi yerinde sarı koloniler meydana gelir. TTGA besi yerinde üreyen V. cholerae kolonileri, tellüriti redükte edeceğinden ortaları koyu esmer renkli, çevreleri jelatinin erimesi ile bulutlanmış şekilde görülür. Ülkemizde RSMHE'nde hazırlanan Alkış besi yerinde de sakkaroz ve pH indikatörü olarak fenol kırmızısı bulunur. Üreyen koloniler kırmızı renkli besi yerinde sarı renklidir. Ekilmemiş besi yerinin pH'sı 7.8 civarında, yani alkalendir. Sakkarozun fermentasyonu ile asit oluşur. Tüm bu besi yerleri yarı-selektiftir, yani vibriyonların üremesine izin verip kolon florasını oluşturan diğer bakterilerin, özellikle kokların üremesini inhibe eder. Ancak bu seçicilik tam değildir, V.choerae'dan geç olmakla birlikte E.coli, Proteus gibi basiller ve Candida'lar üreyebilir. O nedenle Gram boyası ile boyanıp mikroskop altında incelenmelidir. TSİ besi yerindeki özellikleri V.cholerae'yı tutuyor ise önce polivalan sonra monovalan antiserumlarla lam aglütinasyonu yapılır. Bakterinin El-Tor biyotipi olduğu kanlı agar besi yerinde hemoliz oluşturması ile anlaşılır. Dışkı kültüründen önce hastanın dışkısında koleravibriyonlarının varlığı basit bir yöntemle de anlaşılabilir. Bunun için bir lam üzerine bir öze ile dışkı konur, lamel ile kapatılıp 4OX objektif ile mikroskop altında çok hareketli bakteriler gözlenir. Diğer bir preparat lam üzerindeki dışkıya bir damla polivalan antiserum damlatılarak hazırlanır. V.cholerae'ların hareketlerini kaybetmesi gerekir.

    Alkalen peptonlu suda üreyen bakterinin TCBS veya Alkış besi yerine pasajı icabeder.

    Salmonella ve Shigella gruplarındaki bakteriler SS ve EMB (Salmonella Shigella ve Eosine Methylen Blue) besi yerlerinde kolay üremesine rağmen V.cholerae iyi üreyemez.

    İlk kez 1992 de izole edilen V. cholerae 0139 Bengal suşu, Bangladeş dışında Hindistan'ın Madras, Kalküta gibi şehirlerinde de görülmüştür. Hatta dünyadaki 8. pandeminin bu bakteriye bağlı olabileceği düşünülmüştür. Hindistan'da 1993 te V. cholerae 01 biyotip El-Tor'un yerini almış, 1994 te devam etmiş, 1995-96 da kaybolur gibi olmuş fakat 96 sonbaharında tekrar ön plana çıkmıştır(4). 0139 Bengal suşunu ayırt etmede modifiye CAMP (Christie, Atkins, Munch, Peterson) testinden yararlanılabilinir. Bu test V.cholerae ile S. aureus'un hemoliz yapmadaki sinerjistik etkilerine dayanır(5). Kesin tanı 0139 antiserumu ile konur. TCBS agarında oluşan koloniler vibriyonların direkt aglütinasyon için uygun olmayabilir.

    Ayırıcı tanıda Salmonella ve S.aureus akut gastroenteritleri, Campylobacter jejuni ve enterotoksijenik E.coli infeksiyonları dikkate alınmalıdır.

    Tedavi:

    Koleralı bir hastada su ve elektrolit kaybı az, orta, veya çok hızlı olabilir. Hastanın durumuna göre kaybedilen su ve elektrolitlerin oral veya i.v. yerine konması tedavinin ilk ve temel adımını oluşturur. Kan basıncı biraz düşük, nabzı yeterince dolgun, dışkılama sayısı günde 4-5'i geçmeyen hastalarda oral yoldan rehidrasyon sağlanabilir. Verilecek sıvının ideali şu şeklide olmalı: NaCI 3.5 g., NaHCO3 2.5g., KCI 1.5g., glukoz 20g., 1 litre kadar çeşme suyundan eritilip oral veriler. Steril edilmesine gerek yoktur. Benzer bir solüsyon evde de hazırlanabilir. Üç çay kaşığı tuz, 2 çay kaşığı bikarbonat, eczaneden alınacak 1.5g. lık potasyum klorür poşetlerinden 1 adet, tahminen 20g. kadar toz şeker 1lt kadar suda eritilir. Bu karışım içerisindeki bikarbonat ve potasyum klorür yerine 1 efervesan tablet KalinorR kıllanılabilir. Bir tablet 2g. potasium citrate ve 2 g potasium bicarbonate içerir. Tansiyon çok düşük veya kusmakta olan hastalara mutlaka i.v. sıvı verilmelidir. Tek başına izotonik tuzlu su (serum fizyolojik) ile rehidrasyon doğru olmaz. Sodyum, potasyum dengesi zaten bozuk olan hastada bu denge daha da kötüleşir. Su ve elektrolit kaybı İsolyteR solüsyonu ile karşılanabilir. İsolyte içerisinde mEq/L olarak 140 sodium, 10 potasium, 5 kalsium, 3 magnesium, 103 klorür vardır. Potasiumu düşük hastalarda 35 mEq/L potasium içeren İsolyte M verilebilir. Bunun içinde aynı zamanda 50 g/L dekstroz vardır. Asidozu olan hastalara ayrıca NaHCO3 verilmelidir. Hazır solüsyonun bulunmaması halinde 5-4-1 solüsyonu laboratuvarda hazırlanabilir. Bu amaçla 5 g sodium klorür, 4 g sodium bikarbonat ve 1 g potasium klorür 1 litre distile suda eritilir, otoklavda steril edildikten sonra intravenöz verilebilir. Ağır seyirli hastalarda oliguri ve anuri gelişebilir. Bu durumdaki hastalara diüretik enjeksiyonu doğru değildir. Hipovoleminin düzeltilmesi glomerüler filtrasyonu arttırır. Hastanın kan basıncı verilecek i.v. solüsyonun hızını ve volümünü ayarlamada yardımcı olacaktır. Hastanın nabzı periferde alınmayabilir, kan basıncı ölçülemeyecek kadar düşük olabilir. Böyle hastalara kalınca bir iğne ile damara girip dakikada 50-100 ml gidecek şekilde sıvı verilir. Hastanın periferik kan basıncı -sistolik -100-120 mm cıva basıncına gelince ve nabzı dolgun olarak fark edilince sıvının hızı azaltılır. Kan basıncı her 15-20 dk da bir ölçülür. Aşırı sıvı yükleme akciğer ödemine neden olabilir. Başlangıçta her gün potasium ve sodium tayini yapılmalı. Hipovolemi hızlı rehidrasyon ile düzeltildikten sonra dışkı ve idrarla atılan sıvı volümü hesaplanarak idame tedavisine geçilir. Bir süre sonunda oral sıvı alımı hasta için yeterli olacaktır.

    Antibiyotikler daha hızlı klinik düzelmeyi sağladığı gibi bakterinin çevreye veya diğer aile bireylerine bulaşmasını da önleyecektir. Kusması olmayan hastaya antibiyotiklerin i.v. verilmesi şart değildir. Çoğunlukla oral tedavi tercih edilir. Ülkemizde daha önce izole edilen suşlarda tetracycline ve trimethoprim-sulfamethoxazole direnci yoktu. Ancak 1994-95 yıllarında üretilen suşların büyük çoğunluğu tetracycline, trimethoprim-sulfamethoxazole ve ampicilin'e dirençli bulunmuştur. Fakat henüz quinolone'lara direnç yoktur. Antibiyotik direncinin saptanmadığı ülkelerde ve bu arada ülkemizde 1994 yılına kadar erişkinde tedavide tercih edilen antibiyotik tetracycline idi. Sekiz yaşından küçük çocuklarda TMP-SMZ veya ampicillin uygundur. Bizim 1987 de alternatif ilaç olarak sunduğumuz quinolone'lar 1994-95'te zorunlu ilk seçenek durumuna girmiştir. Kendi uygulamalarımıza göre ofloxacin ile 2 günlük tedavi V.cholerae'nın dışkıdan eradike edilmesini sağlamaktadır (6).

    Antibiyotik dozları:

    Ofloxacin:200 mg lık tabletlerinden 12 saat arayla birer tane, iki gün süreyle .Büyüme çağını tamamlamış olanlarda önerilmemekle birlikte 2 günlük tedavinin, zorunlu hallerde sakıncalı olmayacağı görüşü vardır.
    TMP-SMZ: 12 saat arayla birer tablet . Beş gün süre ile
    Tetracycline: Sekiz yaşın üstündekilere, 50 mg/kg/gün, günlük total dozun 2g'ı aşmaması gerekir. Beş gün süre ile.
    Ampicilline: 50-100 mg/kg/gün, 4 eşit doza bölünerek alınır.

    Barsak mortilitesini azaltıcılar, antikolinerjikler fayda yerine zarar verir. Vibrio cholerae Bengal 0139 suşlarının TMP-SMZ (Trimethoprim- Sulfamethoxazole) ve Streptomycin'e dirençli olduğu bildirilmiştir(7). Hindistan'da 1993-1996 yılları arasında izole edilenlerin ise tamamı Ampicillin ve Furazolidone'a, %25 kadarı Tetracycline'e dirençli bulunmuştur, ancak hepsinin Ciprofloxacin, TMP-SMZ ve Chloramphenicol'e duyarlı olduğu gözlenmiştir(4). Görülüyor ki 0139 suşları arsında antibiyotik duyarlılık açısından farklılık vardır. Ancak florlanmış kinolonlara direnç söz konusu değildir. Ampirik tedavide, en azından erişkinlerde, ilk seçenek antibiyotik florlanmış kinolonlardan biri olmak zorundadır.

    Korunma:

    Doğal olarak geçirilen hastalıktan sonra oldukça uzun süreli bir bağışıklık kazanılır. Buna dayanarak kolera için aşı hazırlama çabaları çok eskilere iner. Uzun yıllar epidemi ortaya çıktığında öldürülmüş vibrio içeren solüsyonlar i.m. aşı olarak kullanılmıştır. Ancak bu aşının koruyucu etkisinin yetersiz olduğu görülmüştür. Aliminyum ile adjuvanlanmış aynı bakteri süspansiyonları daha uzun süreli etkili bulunmasına rağmen hala purifiye aşı üretmek için araştırmalar sürmektedir. İnaba serotipi ile hazırlanan aşı, az çok Ogawa'ya karşı da etkili olabilir. Tüm bakteri yerine pürifiye polisakkarit denenmiştir. Bunu kolera toksininden hazırlanan toksoid aşısı takip etmiştir. Sonraları toksini detoksifiye etmeye gerek bırakmayan saf B ünitesi hazırlanmış ve oral yoldan kullanılmıştır. Halen bu konudaki çalışmalar toksinin A parçasından yoksun attenue V.cholerae üretimi aşamasındadır. Rekombinant DNA teknolojisi ile bu tür mutant suşlar elde edilmiş ve saha çalışmaları yapılmaktadır(8,9).

    Kolera epidemileri içme suyuna vibriyonların karışması ile gelişir. Epidemiler arasında vibriyonun büyük bir olasılıkla taşıyıcılarda gizlendiği sanılmaktadır. Dışkı kültürlerinin taşıyıcılarda negatif çıkması belki de bakterinin ince barsak ve safra kesesinde bulunmasına rağmen kolondan geçerken asit ortamda ölmesinden kaynaklanmaktadır. Başka bir teori ise V. cholerae'nın enterotoksinini kodlayan plazmidlerdir. İki epidemi arasındaki devrede plazmidler 01 antiserumu ile aglütinasyon vermeyen diğer vibriyonları infekte ederek onları toksin salgılar duruma geçirebilir. El-Tor vibriyonu girdiği ülkeyi kolay terketmez. Özellikle lağım sularının arıtılmadığı ülkelerde sık sık bölgesel salgınlar oluşturur. İnfekte kişilerin büyük oranında belirgin bir diyare görülmemesine rağmen bakterinin sürekli dışkı ile atılması çevrenin kaçınılmaz kont-----syonuna sebep olur. Koleranın çıktığı evdeki tüm aile bireylerinden dışkı kültürü yapılması, bu şekildeki geçici taşıyıcıları yakalamak yönünden gereklidir. Bu mümkün olmadığı taktirde ev halkının hepsine antibiyotik verilmesinin bakterinin kaynağını yok etmek açısından uygun olacağı kanısındayız. Lağım sularının karıştığı açık derelerin yakınında kurulan pazarlarda satılan sebzeler ülkemizde vibriyonların bulaş kaynağı olarak dikkate alınmalıdır. Her ne kadar A.B.D. ve İtalya gibi gelişmiş ülkelerde dahi El-Tor'un yaptığı küçük salgınlara rastlansa da, sanitasyon düzeyi bozuk ülkelerde bu epidemiler çok daha büyük çaplı olmaktadır.
     
    Benzer Konular
    1. Şarkı Sözü

      Kolera Ft Luminuous Fluxx

    2. Kolera Resimleri

    3. Şarkı Sözü

      Kolera Zor iş

    4. Şarkı Sözü

      Kolera İnziva

    5. Şarkı Sözü

      Kolera Cendere

    Yükleniyor...