SüKuN
Harbi Aktif Üye
Yüksek konsantrasyonlardaki konjuge olmamış bilirubin, başta sinir hücreleri olmak uzere birçok değişik hücrede metabolik fonksiyonları bozmasına rağmen bu etkilerin gerçek mekanizması henüz tam olarak bilinmemektedir. Bilirubinin konjuge olmamış ve bağlanmamış formu toksik olan kısmıdır. Albuminle bağlanma toksisiteyi azaltır. Kernikterus terimi, otopside bazal ganglionların ve kranial sinir çekirdeklerinin sarı boyalı olarak bulunmasına verilen addır.
Yenidoğan döneminde bilirubin ensefalopatisi geçiren çocuklarda uzun dönemde ortaya çıkan nörolojik sekellere de kernikterus adı verilir. Bilirubin ensefalopatisi terimi ise akut dönemde ortaya çıkan ve genellikle reversibl olan klinik bulguları tanımlamak için kullanılır. Kan-beyin bariyeri normalde albumine geçirgen olmadığı için albumine bağlanmış bulunan bilirubinin beyine geçişi söz konusu değildir. Kan beyin bariyeri ayrıca, korjuge olmuş bilirubin ve bilirubin IX alfa dışındaki konjuge olmamış bilirubin izomerlerine karşı da geçirgen değildir. Bu nedenle term yenidoğanlar fizyolojik sarılığın zararlı etkilerinden önemli oranda korunmuş olurlar.
Kan beyin bariyerinin geçirgenliğini bozan bazı klinik durumlarda bilirubinin beyine geçişi ve dolayısıyla toksisitesi artar. Kan beyin bariyerinin hasarı, plazma proteinlerinin bağlama kapasitesini aşan aşırı miktardaki konjuge olmamış bilirubin yükü ve albumine bağlanan diğer küçük moleküllü maddelerin artışı bu klinik durumlara örnek olarak verilebilir. Bu durumlarda düşük bilirubin düzeylerinde bile kernikterus görülebilir.
Kan-beyin bariyerinin hasarı, prematüre bebeklerde termlere göre ve hasta bebeklerde sağlamlara göre daha fazladır. Beyinde meydana gelebilecek lokal hiperosmolarite, konvulziyonlar, sepsis ve menenjit, hipertansiyon, ağır respiratuar asidoz ile prematürelerdeki intrakranial kanamalar, kan-beyin bariyerinde fonksiyon bozukluğuna yol açabilen olaylardır. Bilirubin, albumine 1:1 molar oranda bağlanır. Bunun anlamı, her bir gram albuminin 8,3 mg bilirubin bağlaması demektir. Plazma albumini 3 g olan bir yenidoğanda 24,9 mg bilirubinin albumine bağlanabileceği anlaşılır. Bilirubin:albumin oranının birin üzerine çıkması, albuminin bağlanma bölgelerinin başka moleküller tarafindan doldurulmuş olması, albumin düzeyinin düşük olması veya bebeğin ağır hasta olması durumunda bilirubinin albumine bağlanması bozulur. Bir miktar bilirubin eritrositlere ve dokulara bağlansa bile bu bağlanmaların klinik bir önemi yoktur.
Bilirubinin albumine bağlanmasını engelleyen ilaçlar arasında en fazla bilineni sulfisaksazoldür. Seftriakson, rifampisin ve fusidik asidin de teorik olarak zararlı olabileceği öne sürülmektedir. Klortiazid ve aşırı dozda radyografik kontrast maddelerin sarılıklı çocuklara verilmesi önerilmez. Intravenöz lipid preparatları, kendileri olmasa bile, verildikten sonra kanda artan serbest yağ asitleri bilirubinin albumine bağlanmasını azaltabileceği için, sarılıklı preterm bebeklerde lipid infuzyonlarından kaçınmak faydalıdır. Bilirubin hücrelerde, hücre membranı, lipozomlar, Sinaptozomlar ve membranöz vezikullerdeki fosfolipidlere bağlanır. Nöronlarda ise önce distal aksonlara bağlanır ve daha sonra retrograd olarak giderek hücre gövdesine ulaşır. Bilirubinin bazal ganglionlara olan afinitesinin nedeni tam bilinmemekle beraber, bu bölgenin vaskularitesi ve lipid yapısı bilirubinin taşınması, alınması ve bağlanmasını etkileyebilir. Ancak klinik bulgulara yol açabilecek toksisitenin oluşması için bilirubinin hangi düzeyde ne kadar süre kalması gerektiği bilinmemektedir.
Bilirubin, in vitro ortamda birçok hücresel fonksiyonu bozar. Bilirubin hem ekstraselüler ortamda oturur, hem de membrana bağlanır. Membrana bağlanan bilirubin, surfaktan etkisi göstererek yüzey gerilimi ve membran polaritesini azaltır ve membrandaki iyon transport kanallarını etkileyerek iyon değişimine yol açar. Bilirubin, vazopresine bağlı su ve sodyum transportunu inhibe eder. Bu değişiklikler, kernikterus sonrası görülen nöronal şişme ve piknosis ile uyumludur. Hücre içi metabolizmada bilirubinin inhibe ettiği özel bir enzim yoktur. Bilirubin in vitro ve in vivo olarak proteinlerin fosforilasyonunu ve protein kinazların aktivasyonunu önler. Diğer yandan mitokondrilerin fonksiyonlarını bozar, Na-K-ATPaz aktivitesini azaltır, sinoptozomlarda, tirozin alımını ve dopamin sentezini azaltır, diğer bazı hücrelerde ise metiyonin ve timidin alımını azaltarak mitokondri ve hücre viabilitesini bozar.
Bilirubin nöronlar arasındaki iletiyi de etkiler. Bilirubin toksisitesinin erken dönemlerinde membran potansiyellerinin azalması, hücreler arası iletiyi de azaltır. Bu azalma, bilirubinin deterjan etkisine bağlanmıştır. Beyin sapındaki işitsel uyarılmış potansiyellerin azalması ve uzun dönemde görülebilen işitme kayıplarının ortaya çıkması da, bilirubine bağlı bu etkilerin geçici veya kalıcı olmasıyla açıklanmaktadır. Sinaptozomlarda tirozin alımının, dolayısıyla dopamin sentezinin azalması da bilirubin konsantrasyonuyla orantılı olarak sinir iletisini azaltır. Değişik beyin bölgelerinin fonksiyonel durumları farklı olduğu gibi nöronların bilirubine karşı duyarlılıkları da gestasyon yaşı ve postnatal yaşa bağlı olarak farklılıklar gösterir.
Geçici Ensefalopati
Bilirubine bağlı beyin toksisitesinin erken klinik bulguları arasında en önemlisi letarjidir. Letarji, serum bilirubin artışına paralel olarak artar ve serum bilirubini düştükten sonra da azalarak bebek "uyanır". Bilirubin düzeyleri 10-20 mg/dl arasında olan bebeklerde, hiperbilirubinemi olmayanlara kıyasla uyarılmış beyin sapı işitse1 potansiyellerinde anlamlı farklılıklar ortaya çıkar. Kan değişimi veya başka yöntem1erle serum bilirubini düşürüldükten sonra ise bu farklılıklar kaybolur. Geçici ensefalopatisi olan bebeklerin uzun dönemli takiplerine ilişkin veriler henüz yeterli olmasa da, gelişim skorları, ve IQ'larının düşük olduğu ve nörolojik bozuklukları daha sık görüldüğüne dair bazı bilgiler vardır.
Yenidoğan döneminde bilirubin ensefalopatisi geçiren çocuklarda uzun dönemde ortaya çıkan nörolojik sekellere de kernikterus adı verilir. Bilirubin ensefalopatisi terimi ise akut dönemde ortaya çıkan ve genellikle reversibl olan klinik bulguları tanımlamak için kullanılır. Kan-beyin bariyeri normalde albumine geçirgen olmadığı için albumine bağlanmış bulunan bilirubinin beyine geçişi söz konusu değildir. Kan beyin bariyeri ayrıca, korjuge olmuş bilirubin ve bilirubin IX alfa dışındaki konjuge olmamış bilirubin izomerlerine karşı da geçirgen değildir. Bu nedenle term yenidoğanlar fizyolojik sarılığın zararlı etkilerinden önemli oranda korunmuş olurlar.
Kan beyin bariyerinin geçirgenliğini bozan bazı klinik durumlarda bilirubinin beyine geçişi ve dolayısıyla toksisitesi artar. Kan beyin bariyerinin hasarı, plazma proteinlerinin bağlama kapasitesini aşan aşırı miktardaki konjuge olmamış bilirubin yükü ve albumine bağlanan diğer küçük moleküllü maddelerin artışı bu klinik durumlara örnek olarak verilebilir. Bu durumlarda düşük bilirubin düzeylerinde bile kernikterus görülebilir.
Kan-beyin bariyerinin hasarı, prematüre bebeklerde termlere göre ve hasta bebeklerde sağlamlara göre daha fazladır. Beyinde meydana gelebilecek lokal hiperosmolarite, konvulziyonlar, sepsis ve menenjit, hipertansiyon, ağır respiratuar asidoz ile prematürelerdeki intrakranial kanamalar, kan-beyin bariyerinde fonksiyon bozukluğuna yol açabilen olaylardır. Bilirubin, albumine 1:1 molar oranda bağlanır. Bunun anlamı, her bir gram albuminin 8,3 mg bilirubin bağlaması demektir. Plazma albumini 3 g olan bir yenidoğanda 24,9 mg bilirubinin albumine bağlanabileceği anlaşılır. Bilirubin:albumin oranının birin üzerine çıkması, albuminin bağlanma bölgelerinin başka moleküller tarafindan doldurulmuş olması, albumin düzeyinin düşük olması veya bebeğin ağır hasta olması durumunda bilirubinin albumine bağlanması bozulur. Bir miktar bilirubin eritrositlere ve dokulara bağlansa bile bu bağlanmaların klinik bir önemi yoktur.
Bilirubinin albumine bağlanmasını engelleyen ilaçlar arasında en fazla bilineni sulfisaksazoldür. Seftriakson, rifampisin ve fusidik asidin de teorik olarak zararlı olabileceği öne sürülmektedir. Klortiazid ve aşırı dozda radyografik kontrast maddelerin sarılıklı çocuklara verilmesi önerilmez. Intravenöz lipid preparatları, kendileri olmasa bile, verildikten sonra kanda artan serbest yağ asitleri bilirubinin albumine bağlanmasını azaltabileceği için, sarılıklı preterm bebeklerde lipid infuzyonlarından kaçınmak faydalıdır. Bilirubin hücrelerde, hücre membranı, lipozomlar, Sinaptozomlar ve membranöz vezikullerdeki fosfolipidlere bağlanır. Nöronlarda ise önce distal aksonlara bağlanır ve daha sonra retrograd olarak giderek hücre gövdesine ulaşır. Bilirubinin bazal ganglionlara olan afinitesinin nedeni tam bilinmemekle beraber, bu bölgenin vaskularitesi ve lipid yapısı bilirubinin taşınması, alınması ve bağlanmasını etkileyebilir. Ancak klinik bulgulara yol açabilecek toksisitenin oluşması için bilirubinin hangi düzeyde ne kadar süre kalması gerektiği bilinmemektedir.
Bilirubin, in vitro ortamda birçok hücresel fonksiyonu bozar. Bilirubin hem ekstraselüler ortamda oturur, hem de membrana bağlanır. Membrana bağlanan bilirubin, surfaktan etkisi göstererek yüzey gerilimi ve membran polaritesini azaltır ve membrandaki iyon transport kanallarını etkileyerek iyon değişimine yol açar. Bilirubin, vazopresine bağlı su ve sodyum transportunu inhibe eder. Bu değişiklikler, kernikterus sonrası görülen nöronal şişme ve piknosis ile uyumludur. Hücre içi metabolizmada bilirubinin inhibe ettiği özel bir enzim yoktur. Bilirubin in vitro ve in vivo olarak proteinlerin fosforilasyonunu ve protein kinazların aktivasyonunu önler. Diğer yandan mitokondrilerin fonksiyonlarını bozar, Na-K-ATPaz aktivitesini azaltır, sinoptozomlarda, tirozin alımını ve dopamin sentezini azaltır, diğer bazı hücrelerde ise metiyonin ve timidin alımını azaltarak mitokondri ve hücre viabilitesini bozar.
Bilirubin nöronlar arasındaki iletiyi de etkiler. Bilirubin toksisitesinin erken dönemlerinde membran potansiyellerinin azalması, hücreler arası iletiyi de azaltır. Bu azalma, bilirubinin deterjan etkisine bağlanmıştır. Beyin sapındaki işitsel uyarılmış potansiyellerin azalması ve uzun dönemde görülebilen işitme kayıplarının ortaya çıkması da, bilirubine bağlı bu etkilerin geçici veya kalıcı olmasıyla açıklanmaktadır. Sinaptozomlarda tirozin alımının, dolayısıyla dopamin sentezinin azalması da bilirubin konsantrasyonuyla orantılı olarak sinir iletisini azaltır. Değişik beyin bölgelerinin fonksiyonel durumları farklı olduğu gibi nöronların bilirubine karşı duyarlılıkları da gestasyon yaşı ve postnatal yaşa bağlı olarak farklılıklar gösterir.
Geçici Ensefalopati
Bilirubine bağlı beyin toksisitesinin erken klinik bulguları arasında en önemlisi letarjidir. Letarji, serum bilirubin artışına paralel olarak artar ve serum bilirubini düştükten sonra da azalarak bebek "uyanır". Bilirubin düzeyleri 10-20 mg/dl arasında olan bebeklerde, hiperbilirubinemi olmayanlara kıyasla uyarılmış beyin sapı işitse1 potansiyellerinde anlamlı farklılıklar ortaya çıkar. Kan değişimi veya başka yöntem1erle serum bilirubini düşürüldükten sonra ise bu farklılıklar kaybolur. Geçici ensefalopatisi olan bebeklerin uzun dönemli takiplerine ilişkin veriler henüz yeterli olmasa da, gelişim skorları, ve IQ'larının düşük olduğu ve nörolojik bozuklukları daha sık görüldüğüne dair bazı bilgiler vardır.
